| 药物性肾损害 |
| 发表时间：2014-05-30 |
病例1 李先生，50岁，铁路警察，平时很少看病，稍有头痛乏力就自行服用“索密痛”或APC 1一2片，症状缓解后不再就诊。这种情况间断进行了10年。一月前因加班劳累，同时情绪激动，出现头昏，视物不清，恶心呕吐。入院检查，诊断为慢性肾功能衰竭。经及时治疗，病情平稳。长期维持透析治疗。 病例2 陈女士，28岁，工程师。因产后无乳，求助于中医治疗，服用含有木通20克的中药10天后，出现颜面浮肿，尿少，经检查发现血肌酐升高明显，诊断为“急性肾功能衰竭。虽然及时给予血液透析及对症处理，但肾功能未完全恢复正常。 病例3 李先生，61岁，既往健康。因周身不适，咽痛、低热按上感予以青霉素960万u，1次/d静脉滴注，3 d后体温恢复正常，但仍有咽部不适，继续用药。第9 d再次出现低热，腰背不适，关节酸痛，尿少、色深如茶，关节部位出现淡红色斑丘疹。两d后验尿提示有明显肾实质损害。第14 d反映肾功能指标进一步恶化，同时出现胸闷、气短、恶心，时有呕吐。经腹膜透析等综合治疗抢救无效，1周后死于肾功衰竭。 病例4 杨女士，65岁，因患慢性阻塞性肺疾病、肺心病急性加重期合并心力衰竭与Ⅱ型呼吸衰竭，接受吸氧、头孢唑啉静脉滴注及氨茶碱、利尿剂等治疗。于第16 d出现尿少，尿蛋白(+)、尿红细胞、尿白细胞，停用头孢唑啉，但尿少进行性加重。病人于5 d后死于肾功衰竭。 一、常见的致肾损害的药物 Øβ-内酰胺类 头孢一代，二代，如头孢噻吩，头孢氨苄，头孢噻啶，头孢唑啉等 Ø氨基糖甙类 新霉素、卡那霉类、庆大霉素、妥布霉素、链霉素等 Ø氨基核苷类 多柔比星 Ø多肽类 多粘菌素B、E，杆菌肽、万古霉素 Ø多烯类 抗真菌药两性霉素 Ø磺胺类 磺胺及乙酰化磺胺 Ø抗结核药 对氨基水杨酸(PAS)、利福平 Ø抗肿瘤药 顺铂(DDP)、甲氨蝶呤(MTX)、氟尿嘧啶 常见的致肾损害的药物 Ø利尿药 噻嗪类如氢氯噻嗪等，甘露醇 Ø免疫抑制药 环孢素A Ø血管紧张素酶抑制剂 卡托普利 Øα-肾上腺素受体激动剂 去甲肾上腺素 Ø非甾体类抗炎药 对乙酰氨基酚、非那西汀(已逐步淘汰)、吲哚美辛、保泰松、苯氧布洛芬、布洛芬、萘普生等 Ø中药及提取物 鱼胆、蝮蛇抗栓酶、铅丹、雷公藤、薪蛇酶、海藻、甘草、含马兜铃的中药：如：关木通等。 Ø中西药复方制剂 感冒通等 二、药物致肾损害的常见原因 物理性肾损害： 1.机械性损害：如磺胺类药物，主要经肾排泄，排泄过程中浓度较高；如果尿液偏酸，其溶解度下降，就可能在肾小管、肾盂、输尿管或膀胱内析出结晶，产生机械性刺激和阻塞，从而引起结晶尿、血尿、管型尿、尿痛、尿少甚至尿闭等肾损害症状。 2.渗透性肾损害。如：甘露醇。为渗透性利尿剂，用药早期一般无明显毒性，随着累积剂量增加和使用时间的延长，长期处于高渗环境中的肾小球、肾小管上皮细胞可能引起坏死，造成严重的肾损害。 化学性肾损害： n1.自由基和脂质过氧化物致肾损害 n2.药物所致的抗原—抗体复合物 如利福平的毒性作用导致肾小球肾炎或间质性肾炎。 n3.重金属及疏基 有作者报道顺铂(DDP)的肾损伤程度与肾内铂的含量有关，而卡托普利的肾损害与其分子中含有疏基有关。 生理性肾损害： 1.PGS合成的抑制 2.肾小球滤过度的下降 3.肾血流量变化 大剂量使用袢利尿剂而致肾血流量过低，或者是其他药源性高血压致肾小球毛细血管内压力升高等肾脏生理改变均可能引发肾损害。 药源性肾损害： 病理类型及相关药物 Ø急性肾小管坏死 Ø急性间质性肾炎 Ø肾小球病变 Ø慢性间质性肾炎 急性肾小管坏死 相关药物 由氨基糖苷类抗生素引起者最多，其次为头孢菌素类抗生素、两性霉素B和大剂量青霉素等。这些药物对近端肾小管上皮细胞具有直接毒性。 急性间质性肾炎 相关药物 青霉素类 甲氧西林(新青霉素1) ，青霉素、氨苄西林、苯唑西林(新青霉素II ）头孢菌素类抗生素 头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定)的过敏反应所致。 其它抗感染药 磺胺类、利福平、乙胺丁醇、万古霉素、卡那霉素、庆大霉素及非甾体抗炎药(NSAIDs) 肾小球病变 ü相关药物NSAIDs、利福平、青霉胺和生物制品(如马血清及疫苗) 。 ü不同的药物引起的病理类型不同。 Ø利福平－新月体性肾炎 Ø吲朵美辛、青霉胺和金制剂－系膜增殖性肾炎、膜性肾病或新月体性肾炎。 慢性间质性肾炎 慢性间质性肾炎－长期服用NSAIDs、含马兜铃酸中草药。 三、药源性肾损害的临床表现及治疗 n急性肾功能衰竭综合征 n急性间质性肾炎综合征 n肾小球肾炎及肾病综合征 n梗阻性肾病 n氮质血症 1、急性肾功能衰竭综合征 原因 急性肾小管坏死(如氨基糖甙类抗生素：庆大霉素、丁胺卡那等。)、 急性间质性肾炎(如头孢菌素类抗生素) 过敏性体克(如青霉素) 急性肾功能衰竭临床表现 Ø少尿、无尿、部分病例为非少尿型。 Ø实验室检查显示血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压降低。可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。 Ø少尿型急性肾衰患者如无有效治疗，常可死于急性肺水肿和高钾血症。 Ø多数病例需以透析治疗(血液透析或腹膜透析)渡过少尿期。停用肾毒性药物后肾功能可逐渐恢复(多于2-4周内)，肌酐、尿素氮逐渐降至正常。 2、急性间质性肾炎综合征临床表现 ①全身过敏反应： 发热、皮疹、外周血嗜酸细胞增多。50%的病例血清IgA，浓度可升高。部分患者还可表现为关节肿痛，淋巴结肿大等肾外脏器的过敏症状。典型的高敏二联征(发热、皮疹和血嗜酸细胞增高)见于10％-40%的患者。青霉素、利福平及别嘌醇引起者可伴发溶血尿毒症综合征。 ②肾功能损害: 约半数患者出现氮质血症，1/3表现为少尿型急性肾功能衰竭，10％-30%的病例需进行透析治疗。除肾小球滤过功能损害外，还可有肾性糖尿、氨基酸尿和小分子蛋白尿等近端小管损伤的表现；也可有低渗尿、失钠及肾小管酸中毒等远端小管病变的特征。 ③尿检异常: 35％-95%的患者有血尿，有时呈肉眼血尿(多见于应用于甲氧西林、别嘌醇或利福平者)；约90%的病例尿中出现嗜酸性白细胞；可有蛋白尿，但通常24小时不超过1克。 ④. 肾小球损伤： n既往认为药物性急性间质性肾炎很少累及肾小球，但近年研究表明，急性间质 n性肾炎可伴有膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为典型的肾病综合征。 急性间质性肾炎综合征诊断 ①肾活检是确诊的主要手段。主要病理变化是肾间质水肿，淋巴细胞、单核细胞与嗜酸性细胞浸润，以及不同程度的肾小管变性、坏死和上皮细胞再生。 ②血、尿嗜酸细胞增多是诊断依据之一。 ③药物特异性淋巴细胞转化试验(LTS)明确致病药物。 3、肾小球肾炎和肾病综合征 Ø生物制品(如马血清和疫苗)可引起免疫复合物性肾炎；青霉胺、金制剂在治疗类风湿性关节炎等疾病过程中可致膜性肾病。 Ø临床上可表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压或肾功能减退等肾小球肾炎综合征，也可表现为典型的肾病综合征〔大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿〕。发生肾病综合征时可用糖皮质激素。 4、梗阻性肾病 磺胺结晶及过量维生素D、某些治疗(如化疗)中出现高尿酸血症导致的尿酸结晶引起的尿路结石，或应用二甲麦角新硷引起的腹膜后进行性纤维化均可造成梗阻性肾病。病变持续存在可出现慢性肾功能不全。 5、氮质血症 应用二性霉素B、环丙烷、氟烷或乙醚后可造成肾小动脉痉挛，肾血流量减少，肾小球滤过率下降，因而临床上可出现慢性肾功能衰竭，血尿素氮和肌酐升高。进入尿毒症状态应行透析疗法以替代丧失的肾功能。 四、药源性肾损害的危险因素 1.老年患者 2.过敏体质 3.脱水状态 4.肾毒性药物并用 5.药物剂量过大或疗程过长 6.原有慢性肾脏疾病者 五、引起肾脏不良反应的常见药物 氨基糖苷类抗生素 青霉素类抗生素 头孢菌素类抗生素 喹诺酮类抗生素 磺胺类药物 利福平 非甾体类抗炎药 造影剂 利尿药 中药－关木通 1.氨基糖甙类抗生素 氨基糖甙类抗生素是所有抗生素中最易造成肾损害的一类药物。其肾毒性以新霉素最大，庆大霉素次之，卡那霉素与阿米卡星和庆大霉素相似，妥布霉素、链霉素稍轻。庆大霉素肾毒性反应发生率高达11％～26％。 临床表现 Ø庆大霉素可在用药2天至3月内发生肾毒性反应，疗程超过10天者，肾损害发生率明显增高。 Ø庆大霉素所造成的肾毒性往往因为症状出现缓慢，拖延时间较长、停药后病情继续加重，以致出现非少尿型急性肾衰，而易被临床医师忽视。其临床表现可概括为: 庆大霉素肾毒性的监测与预防： ①用药后严密监测尿酶、尿常规及肾功能变化。 ②严格掌握用药指征。对伴有脱水的老年患者、原有肾损害者不宜使用。应避免同时给予具有肾毒性药物。此外，在用药过程中剂量过大，疗程过长(如超过10大)都是不恰当的。 2.青霉素类抗生素 临床表现 ①肾损害表现：一般用药7-14天后出现少尿或非少尿型急性肾功能衰竭，尿中可出现少量蛋白、白细胞、管型及嗜酸性粒细胞。大剂量青霉素可影响肾小管对钾的重吸收，故可导致低钾血症。个别病例，青霉素还可引起肾性尿崩症。发生急性间质性肾炎时，症状严重程度与剂量无关，病变大多可逆、停药后经恰当治疗可获临床痊愈。 ②肾外表现：可伴有发热、皮疹，关节疼痛等症状。实验室检查可显示血清1gE升高，末稍血嗜酸性粒细胞增多。 治疗 ①立即停药。 ②应用糖皮质激素，可口服中等剂量(30-40mg/日.kg )泼尼松。总疗程一般不超过1月。 ③严重少尿及氮质血症者应子透析治疗。 3.头孢菌素类抗生素 各种头孢菌素类抗生素均有不同程度的肾毒性，其中以头孢噻啶最大，头孢噻吩次之；头孢氨苄、头孢唑林及头孢拉定肾毒性较小或不明显。此类药物的肾损害机理多为直接肾毒性作用，其肾毒性与剂量有关。 Ø如肾功能正常者应用头孢噻啶，每日剂量超过5-6g时即可引起肾功能减退及蛋白尿、管型尿。 Ø小剂量肌注、肾小管刷状缘可发生病理改变。 Ø大剂量肌注，肾小管便能出现大块坏死。 Ø此类药物如用于己有肾功能损害、脱水、体克者，或与呋噻米、氨基糖甙类抗生素联用，可加重其肾毒性。由此引起的肾损害在停药后能够逆转。头孢菌素类抗生素还可因过致急性间质性肾炎。 喹诺酮类抗菌药 Ø诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星及依诺沙星等。 Ø肾毒性反应轻。 Ø表现为血肌酐轻度升高。可出现蛋白尿；少数病例尿中有结晶析出，常见于药物剂量偏大或尿呈中性使药物溶解度降低时。环丙沙星还可引起血尿、间质性肾炎，重者发生急性肾功能衰竭。氟喹诺酮类还可导致高尿酸血症。 磺胺类药物 （1）磺胺结晶梗阻性肾病： 产生血尿，肾绞痛，甚至急性肾衰。 （2）过敏性肾损害：磺胺类药物在体内与血浆蛋白结合，起半抗原作用，引起过敏反应。此反应与药物剂量无关。肾组织病理改变主要为急性间质性肾炎以及坏死性血管炎，局灶或弥漫性肾小球肾炎等。临床上可表现为发热、皮疹、血尿、蛋白尿或肾病综合征，血中嗜酸性白细胞升高、此时应立即停药，应用糖皮质激素。 （3）血红蛋白尿：磺胺类药可使先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者发生血管内溶血，出现血红蛋白尿。后者可直接损害肾小管上皮细胞或血红蛋白管型阻塞肾小管管腔而引起急性肾功能衰竭。 利福平 利福平肾损害多在大剂量间歇疗法或停药后重新服用时发生。停药时间3日至10年不等。起病最旱可在重新服药后半小时，多为数小时或数日，也有迟至10日以后者。 利福平引起的肾损害为急性间质性肾炎和急性肾小管坏死。临床上可有“流感”样表现，腹痛腹泻等消化道症状，少部分患者出现四肢肌痛、气喘、胸闷等过敏性体克症状和体征；继之少尿无尿，进展至急性肾衰状态。可伴有贫血和血小板减少。 非甾体类抗炎药 ①急性肾功能衰竭：其原因可归纳为肾缺血和急性间质性肾炎。NSAIDs引起急性肾衰的特点多为少尿性，发生速度快(有时在用药24h内发生)，一旦停药肾功能迅速恢复到原有水平，一般不需透析治疗。急性间质性肾炎常发生于服用药物NSAIDs2-8个月之后，应用吲哚美辛、保泰松、布洛芬等药引起的急性间质性肾炎多伴有肾病综合征，停药1-12个月蛋白尿消失，肾组织病理学检查示病变主要位于肾小管和间质部位，表现小管上皮细胞变性，间质水肿和大量炎细胞浸润，而肾小球形态基本正常。免疫荧光检查阴性，类似微小病变肾病之特征。可伴有皮疹、发热、关节痛、嗜酸细胞增多等过敏现象。 防治 ①伴有肾功能损伤者或高血压者慎用。 ②对老年患者、高血压、心功能不全、脱水、严重感染或败血症、高血钾、高血钠或应用利尿剂、氨基糖甙类抗生素者应慎用或避免使用。 ③治疗前及治疗期间监测肾功能，一旦肌酐清除率下降立即停药。肾功能衰竭者可考虑透析治疗。 造影剂 Ø造影剂的种类 Ø造影剂根据其溶解性能可分为水溶性和脂溶性造影剂；根据其粘滞性可分为高粘滞性和低粘滞性造影剂；根据其渗透压可分为高渗、等渗和低渗造影剂；根据其解离状态可分为离子型和非离子型造影剂。 Ø不同物理性能的造影剂有着完全不同的临床用途和差异明显的不良反应。 不同造影剂的肾损害发生率 高渗造影剂(如离子型、单聚体的泛影葡胺发生率比低渗造影剂(如非离子型、单聚体的碘海醇，碘普罗胺和碘帕醇和等渗造影剂(如非离子型、单聚体的碘曲仑、碘沙醇均高；但低渗造影剂与等渗造影剂的肾损害发生率在不同的患者中是有差别的，如在无糖尿病和肾损害的患者中两类造影剂的的肾损害发生率相似，而在患糖尿病和（或）肾损害的患者中等渗造影剂肾损害的发生率低于低渗造影剂。 造影剂肾损害的防治 ①严格掌握造影适应证，对原有肾功能不全、脱水、多发性骨髓瘤、糖尿病及高尿酸血症者或老年人应尽量避免做造影检查。 ②造影前充分补液，造影结束时给甘露醇或呋塞米(速尿)，以扩张血容量，改善肾血流灌注、降低造影剂浓度，增加尿量、促进造影剂排泄。 ③碱化尿液，以增加尿酸盐的溶解。 ④发生急性肾衰时可行透析治疗。 ⑤应用渗透性利尿剂。甘露醇对造影剂肾损害有较好的预防作用，而呋塞米无此作用。其机制可能与甘露醇渗透性利尿、近曲小管碘浓度稀释及抗氧化作用有关。 ⑥血管扩张剂:①钙离子拮抗剂:钙拮抗剂能够预防高渗造影剂引起的肾血流动力学变化。②多巴胺:于造影前一天晚上开始至第二天旱晨，给多巴胺3 μg/(kg·min)-1，静脉滴注，可预防肾损害。 各种常用利尿剂的肾损害 1.噻嗪类利尿剂: ①急性过敏性间质性肾炎或过敏性肾血管炎；②有效循环血量减少，引起急性肾前性肾功能衰竭；③长时间低钾血症，可导致低钾性肾病；④糖耐量降低，血糖增高，加重糖尿病肾病；⑤高尿酸血症，诱发痛风或引起间质性肾损害。 ①急性过敏性间质性肾炎或过敏性肾血管炎；②呋塞米与氨基糖苷类抗生素并用可加重后者肾毒性；③低钾、低钠血症常见；④应用不当，可使内分泌异常，引起或加重水肿。其原因多为低血容量使肾素一血管紧张素一醛固酮活性增强导致水钠潴留。 3.潴钾类利尿剂: ①引起高血钾症，肾功能不全者慎用； ②吲哚美辛与氨苯喋啶并用可引起急性肾衰。 4.渗透性利尿剂: 具有肾毒性作用，可引起近端肾小管上皮细胞肿胀、变性坏死等病理改变。临床上可出现少尿性急性肾衰、血尿或蛋白尿。上述表现称为渗透性肾病。 中草药的肾损害－关木通 Ø常见引起肾损害的中草药有如下几类： Ø第一类为植物类中药，如：雷公藤、关木通、益母草、苍耳子、泽泻、广防已、马兜铃、青木香等。 Ø第二类为动物类中药，如：鱼胆、海马、蜈蚣、蛇毒等。 Ø第三类为矿物类中药，分为含砷类（砒石、砒霜、雄黄、红矾）、含汞类（朱砂、升汞、轻粉）、含铅类（铅丹）和其他矿物类（明矾）四大类。 马兜铃酸肾病 n急性马兜铃酸肾病: n短期大剂量服用含马兜铃酸的药物者，表现为少尿或非少尿性急性肾功能衰竭。可伴近端或远端肾小管功能障碍，如肾性糖尿、尿酶明显增高及尿渗透压降低。常见蛋白尿，少量红、白细胞及管型。肾外表现多有恶心、呕吐和上腹部不适等消化道症状、血小板减少、肝功能异常和神经系统损害等。 n慢性马兜铃酸肾病: n多由持续或间断小剂量服用含AA药物引起，也可由重症急性马兜铃酸肾病不愈发展而来。肾功能损害进展隐匿，0.5一3年进入尿毒症状态；肾损害出现后及时停药也不能制止病变进展。患者早期主要表现为夜尿增多，而后出现各种肾功能不全症状。尿常规检查常无异常，或仅有轻微蛋白尿。早期肾小管功能损伤较为明显，后期出现氮质血症直至尿毒症。常伴轻至中度高血压，贫血发生较早。B超示肾脏萎缩，可呈两侧大小不对称。 |
